合創資本副總裁齊瑋

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血栓栓塞性疾病越來越成為全球性的重大健康問題,研究顯示全球四分之一的住院死亡原因與血栓相關,前三位的心血管病死因均與血栓有關,已成為導致全球人口死亡的第一位原因。

靜脈血栓栓塞症(Venous Thromboembolism, VTE)包括肺血栓栓塞症(Pulmonary Embolism, PE)和深靜脈血栓形成(Deep Vein Thrombosis, DVT)。PE和DVT具有相同易患因素,95%以上的栓子起源於下肢,是VTE在不同部位、不同階段的兩種臨床表現形式。靜脈血栓栓塞已成為世界性的危機。全球每年診斷的病例數超過1000萬,其中100萬例發生在美國,70多萬例發生在法國、意大利、德國、西班牙、瑞典和英國。在我國,從2007年到2016年,與VTE相關的住院率從3.2/10萬人增加到17.5/10萬人。

隨著人口老齡化、人們生活方式和生活習慣的改變,比如久坐和超重等問題,三分之一的美國人(超過9300萬成年人)被認定為肥胖;癌症、創傷、外科手術、口服避孕藥/激素療法以及國際旅行的發病率和流行率也在增加,這將增加VTE的總體風險。據報道,至少60%的VTE病例發生在住院期間或入院後,英國和美國2019年分別花費6.4億英鎊和155億美元用於VTE的診斷和治療。

靜脈血栓栓塞疾病中,DVT通常不致命,但PE是目前常見的三大致死性心血管疾病之一,具有高發生率、高致殘率和高死亡率的特點,是呼吸係統的重症和急症。美國每年有20多萬多人死於PE相關的疾病,歐洲每年有54.4萬人死於相關疾病。這意味著在美國大約每6分鍾就有1人死於PE,世界各地每15秒就有一人死於PE。

PE是僅次於冠心病和中風的第三大心血管死亡原因,如果不治療的話,其30天的死亡率為30%,11%的患者在入院後的第一個小時內死亡。在我國,PE發病率從2001年的3.9/10萬上升到2011年的11.7/10萬,臨床亟需相關的解決方案。

不幸的是,診斷PE是一個嚴重的臨床挑戰,根據屍檢數據,很多死於急性PE的患者常常在他們死亡後才被診斷甚至懷疑。PE發病隱匿或突然,缺乏特異性的臨床症狀和體征,加之栓子大小、栓塞部位和病人狀況等因素的不同,臨床表現千差萬異,最常見的包括呼吸困難(73%)、胸痛(44%)、呼吸暫停(54%)和心動過速(24%),這些臨床症狀很容易被誤認為是其他情況,易誤診和漏診。可以從無症狀迅速發展到血液動力學不穩定,甚至發生猝死。

由於PE的臨床表現和體征缺乏特異性,診斷不能僅依賴臨床來確定,但臨床醫生可根據上述這些臨床表現,結合VTE的危險因素來預測病人發生PE的可能性。通常,患者通過是通過PE反應算法來對其進行風險分層(PE Response Team,PERT),以識別血流動力學不穩定和右心室(RV)功能障礙的患者。目前國外廣泛采用,並被認為有效的預測PE評分標準是Wells評分和修正的 Geneva評分標準。對於具有以歐洲心髒病學會標準為特征的中高和高風險特征的患者,需要對其進行全身溶栓或血管內介入治療。

PE 作為僅次於冠心病和腦卒中,引起死亡排名第三位的疾病,旨在降低PE發病率和死亡率的新技術卻相對較少。近5年才陸續開始出現一些介入治療手段,帶來治療急性PE的血管內新技術的發展。

一、PE介入治療的方法

抗凝是PE治療的基石。但是,單純抗凝在部分高危和中危PE患者中的結果並不理想。許多醫生嚐試通過係統性溶栓、導管直接溶栓,手術取栓等措施來提高療效。但由於抗凝和全身溶栓的局限性,以及開放手術栓子切除術的複雜性和危險性,經皮或導管介入治療開始引起了人們的興趣。這些PE介入治療裝置試圖通過藥物或機械手段迅速降低血栓負擔。

目前醫院主要采用導管直接溶栓方法(Catheter-Directed Thrombolysis, CDT),CDT指通過多側孔導管直接將溶栓藥物注入肺動脈循環進行溶栓。CDT的溶栓藥物劑量通常是係統性溶栓的四分之一,因此可以降低大出血和顱內出血的風險。兩種最常用的CDT導管為UniFuse(Angio Dynamics,Inc)和Cragg-McNamara(EV3,Inc)。CDT溶栓治療最長需持續7天,其主要並發症是各個部位出血,比如腦出血、消化道出血,較嚴重的是腦出血。如果出現腦出血,需要立即停止溶栓。通常采用小劑量溶栓,局部灌注治療,這樣可以降低出血並發症,提高溶栓療效。溶栓治療對於急性血栓,可以達到95%以上的開通效果。但CDT導管因溶栓本身的局限性,容易出現並發症並且不能覆蓋所有患者。比如大塊肺動脈血栓清除效果不理想,手術操作複雜、時間長、成本高。

跟傳統的CDT方法相比,目前血管內介入主要在兩個方麵取得進展,以便能夠迅速治療和顯著減少出血風險:(1)減少獲得治療效益所需的溶栓治療劑量(EkoSonic超聲輔助溶栓係統[波士頓科學]、Bashir網籃型微導管[Thrombolex]等),或(2)采用機械血栓切除方法(FlowTriever支架取栓係統[Inari]、Indigo機械抽吸係統[Penumbra]等)。下表是對CDT導管溶栓和上述新的溶栓技術的綜合對比:

二、PE介入治療的新產品和技術趨勢

肺栓塞(PE)治療作為血管內介入治療的一個新興領域,目前大家正在積極尋找理想的治療方法來應對這種危及生命的疾病。理想的PE治療設備應該具有這些特性:可由一個操作人員單獨使用;出血和圍手術期風險最小;有效的解決凝塊;以及最小的失血量。

傳統的CDT導管溶栓產品在海外應用已有約20年的時間, 但新興技術在國內外才剛剛起步。過去的5年裏,市麵上陸續出現一些設備,許多過去用於治療靜脈血栓栓塞的血栓切除裝置被重新定位設計,重新迭代以適用於肺栓塞。這一領域正在迅速推進創新設備和臨床試驗。目前,已有2款使用藥物機械手段進行肺動脈再通的介入裝置產品,EkoSonic腔內係統和FlowTriever栓子切除裝置,被FDA批準用於急性PE。下圖是目前全球可用於靜脈血管栓塞的介入類產品:

這些產品主要可分為兩類,

第一類:減少溶栓劑量類型產品

(1) Ekosonic超聲輔助溶栓導管

具有超聲輔助溶栓(Ultrasound-Assisted Thrombolysis,USAT)技術的Ekosonic腔內係統是一種特殊的雙腔導管。其中一個管腔裝有一根細絲,細絲上裝有多個超聲換能器,可發射高頻、低量的超聲波;而另一個管腔則帶有多個端口可進行局部溶栓。EKOS治療采用超聲波結合溶栓藥物治療PE。有了精密的導管和超聲核心,該係統有效地鎖定了整個凝塊。高頻低能超聲有助於纖維蛋白的分離,理論上可以通過打開血栓超微結構使其與溶栓藥物結合,從而在較低劑量下實現更有效的溶栓。

EKOS用於急性PE治療的安全性和有效性已經在幾個試驗中得到了評估。Ultima是一項前瞻性的隨機對照試驗,59例患者顯示EKOS優於單純抗凝治療,降低RV/LV比值而不增加出血。前瞻性隨機對照OPTALYSE試驗(N=101)使用較低的劑量和輸液時間治療急性PE,而不增加出血。前瞻性SEATTLE II試驗(N=150)證實EKOS改善RV功能、肺動脈高壓和凝塊負擔,而不增加出血。RV/LV比值在24小時下降23%,在SEATTLE II期下降25%,在OPTALYSE 48小時下降23%至26%。

所有三項試驗均顯示出血和腦出血的風險較低。結果溶栓劑量比標準治療低76%(總劑量20 mg,SEATTLE Ⅱ級24 mg,OPTALYSE 4/8mg~12/24 mg)。目前PE回顧性和前瞻性登記(N=1,500)目前正在招募,目的是了解聲波脈衝溶栓治療方案和對長期結果的影響。

(2)Bashir血管腔導管

Bashir血管腔導管是一種介入性工具,醫生可以控製輸注籃的擴張和收縮,關閉時可控製約3毫米,完全展開時可控製45 mm。該裝置通過48個激光鑽孔,使得溶栓藥物可通過可擴展輸注籃的六個四肢脈衝噴射或注入。巴希爾血管內導管線還提供沿多長度導管軸與輸液籃一起注入的能力。這種導管導向溶栓裝置的一個獨特之處是,一旦放置輸液籃,就能立即通過血栓形成血流量,促進快速再灌注和加速溶栓以減輕血栓負擔,節省時間,並使用較小的溶栓劑劑量。

針對Bashir產品的人類首次臨床試驗(FIH)治療急性小體積PE患者於2019年12月完成,FIH試驗達到了其主要終點,沒有重大出血事件,也沒有重大不良事件。另外,使用Bashir血管腔導管治療的患者有較短的重症監護病房(ICU)停留時間和整體停留時間。公司隨之進行了RESCURE 臨床實驗,用於治療20個醫療機構的125名患者。經過優化後,目前產品的輸液時間從FIH的8小時縮短到5小時,溶栓劑的劑量使用降低到14mg。

第二類:機械取栓類型產品

(1)AngioVac導管

AngioVac導管是一種靜脈-靜脈旁路係統,通過在流入導管和流出導管之間的過濾器來清除血栓。流入導管(血液從患者進入體外泵)是一個22F的吸引導管,通過股靜脈或頸內靜脈進入,具有漏鬥型頭端,以便結合血栓。流出導管通過股靜脈或頸內靜脈再將血液返回體內。如有必要,可以在旁路係統中增加氧合裝置。目前還沒有此裝置用於治療PE的有效性和安全性相關研究。

(2) Aspirex S導管

Aspirex S導管是一種通過靈活的導管頭端抽吸血栓的設備。導管軸包含高速旋轉線圈,該線圈為抽吸產生負壓,並浸軟進入導管中的血栓。但目前還沒有此裝置用於治療PE的有效性和安全性相關研究。

(3)Aspire Max機械血栓清除係統

Aspire Max機械血栓清除係統通過獨特設計的手持吸引器,連接5F至6F導管抽吸血栓。FDA已批準其用於外周和冠脈係統新鮮軟血栓和栓子清除,但該設備尚未在PE患者中專門評估。

(4)AngioJet導管

AngioJet導管已廣泛用於下肢深靜脈血栓的治療,也可用於PE血栓的清除。從原理上講,它在肺動脈中的作用類似於其在外周靜脈中,將高壓生理鹽水注入導管的流入腔,在導管頭端生理鹽水逆向吸入流出腔,由此產生負壓和血栓碎裂的作用;導管同時具有藥物噴射功能,可灌注尿激酶等溶栓藥物。

一項關於AngioJet治療32例亞大麵積PE的回顧性研究圍手術期結果顯示:技術成功率100%,無不良事件發生,31例(96.9%)存活出院。術後隨訪結果:29例(100%)心超結果正常;肺動脈CT造影結果顯示23例(79.3%)患者的血栓完全清除,6例(20.7%)殘餘少量血栓;24例(82.8%)的患者在術後隨訪時恢複到治療前運動耐量。

(5)Indigo血栓切除係統

Indigo血栓切除係統是一種較小的抽吸導管,導管連接持續真空泵,利用真空抽吸抽出血栓。

目前關於Indigo治療PE的一項前瞻性單臂研究Extract-PE試驗正在進行中,在美國22個研究中心招募了119名患者。在幹預後48小時,其主要療效終點右心室/左心室比率平均下降了27.3%。48小時內主要不良事件發生率為1.7%,主要不良事件包括設備相關的死亡、大出血和設備相關的嚴重不良事件。其他數據包括靛藍係統使用時間中位數(37分鍾)和重症監護病房中位停留時間(1天)。另外,98.3%的患者無需使用溶栓藥物。

(6)FlowTriever係統

FlowTriever係統(Inari Medical,Irvine,CA)是一種大口徑裝置,通過自膨式鎳鈦合金盤在肺動脈中機械地結合血栓。當大口徑導管抽吸時,鎳鈦合金盤縮回到導管內並夾帶血栓。該裝置在不需要使用輔助溶栓藥物的情況下可以直接清除血栓。

針對FlowTriever產品,已有多項臨床實驗結果公布。2016年4月至2017年10月,106名PE患者接受了FlowTriever係統治療。關於其安全性和有效性的前瞻性多中心單臂試驗——FLARE研究的結果顯示:98.7%(227/230)在48小時內達到了這項研究的主要終點—無任何重大不良事件。次要終點包括對急性血流動力學的影響、操作程序測試、48小時死亡率和長期病人結局等。

Flare研究所有次要的結果指標分析都顯示有統計學意義和臨床意義的改善。術後平均肺動脈壓較術前顯著降低(29.8mmHg vs 27.8mmHg,P<0.001),其中70例術前肺動脈高壓(>25mmHg)的患者,平均肺動脈壓力降低了3.2mmHg(p<0.0001)。101例患者術後48小時右心室/左心室(RV/LV)平均比值下降0.38(p<0.0001)。術後有4名患者(3.8%)出現6次主要不良事件,其中1例(1.0%)大出血。30天內有1名患者(1.0%)死亡,死因為乳腺癌。

2020年11月,Inari公司另一項前瞻性,多中心,單臂注冊表,評估在真實世界中FlowTriever係統的大型臨床實驗FLASH也公布了其中期結果。FLASH計劃在50個臨床中心招募500位患者。針對230名患者的中期臨床結果顯示:針對中危和高危PE患者,48小時內死亡0人,30天隻有1人死亡(0.4%,與非PE有關)。主要不良反應率1.3%,無與設備有關的重大不良事件。中位ICU術後住院時間0天,總住院日中位數3天。這些臨床試驗結果證明了FlowTriever 係統對於急性中危肺栓塞的安全性和有效性,可立即摘除血栓,顯著改善右/左室收縮壓比。無溶栓並發症,以及減少對程序後危重護理的需求。

綜合對比,上文提到的不同產品針對PE治療的臨床實驗結果總結如下:

1. Crit Care. 2011; 15: P16

2. 據Ekosonic報道,其將住院時間從平均6.7天減少到3.2天。

從圖表可見,Inari公司的FLASH臨床實驗不僅是有史以來所有PE治療中最大的一次前瞻性血流動力學研究,其各項數據也是目前所有方法中最好的:術後肺動脈壓、心髒指數等血流動力學參數均有明顯改善,這些成果是通過簡單的機械取栓取得的。對比以溶栓為基礎的途徑,尚未顯示術後血流動力學的立即改善,可能是因為需要幾個小時才能生效。因此,手術的時間對比傳統的CDT方法顯著減少,醫生通常可在1小時內完成手術操作。另外,該技術的安全性良好,不良事件發生率,大出血比例,致死率等參數都是最優的。此外,通過消除溶栓輸液的需要,FlowTriever使患者能夠將住在ICU病床的時間顯著減少到0天的中位時間,整體的住院時間也顯著縮短,給患者帶來更明顯的臨床收益。

目前,僅EkoSonic腔內係統和FlowTriever係統這兩款產品被FDA批準用於急性PE治療,其它設備正在尋求FDA批準相關適應症。Inari的產品優勢較大,市場表現良好:

  • 目前唯一一款適用於大塊血栓的介入器械。
  • 機械式取栓方式,即刻開通血管,減少患者住院時間;
  • 無需溶栓藥物,避免藥物帶來的並發症;
  • 取栓時間與血栓長度無關,提高取栓效率,減少手術時間和治療成本;
  • 產品手術方式和原理已在美國通過大規模臨床試驗得到權威認可。

Inari Medical 創立於2011年,總部位於美國加州,公司的2個產品都是創新型的微創機械血栓切除平台:

  • ClotTriever:用於深靜脈血栓VDT治療,2017年2月獲FDA證。
  • FlowTriever:用於肺栓塞PE治療,2018年5月獲FDA證。

Inari 2018年收入682萬美元,2019年收入5100萬美元,2020年截至Q3全年收入1.11億美元。Inari於2020年5月在Nasdaq上市,目前市值41億美元(2020年12月數據)。

三、肺栓塞介入未來發展前景廣闊

肺栓塞的發病率正在逐年增高,美國每年發病率約60萬,多見於50歲以上人群,男性多於女性,死亡率僅次於腫瘤、心肌梗死。曾經西方學者認為,中國人群肺栓塞的患病率較低。但經過多年的研究發現,國內肺栓塞並不少見,不僅體現在整體人群患病數量的增加,還包括特殊人群(例如腫瘤、慢阻肺、外科手術患者)的肺栓塞的發病率相對更高,且國內外相關數字相差無幾。因此,在肺栓塞流行病學方麵,國內外的差異正在逐漸消失。

目前急性肺栓塞的介入治療主要包括導管溶栓術和基於導管的血栓清除/切除術。經血管介入機械治療肺栓塞這個賽道正在迅速發展,但整體還在早期階段,未來前景廣闊。

過去20多年來,針對動脈係統血栓的研究如火如荼,FDA已經批準了將近200個血栓切除平台。但這些平台都是針對動脈係統開發的,針對靜脈係統的血栓研究很少,前期的產品則主要是將動脈相關的產品直接應用在靜脈上。

然而,動脈係統和靜脈係統有顯著的差異。動脈係統的特征是高流量,高壓,動脈中的血栓往往是比較柔軟而集中的,並未連接到血管壁。因此,當它停留在某些地方比如腦血管,會引起突如其來的災難性的明顯症狀,比如中風。但靜脈和動脈的情況完全相反,靜脈的特點是低流量,低壓力。因此,凝塊是緩慢形成的,它傾向於從血管壁開始慢慢生長,通常不會出現突發性和災難性的症狀。但當患者最終出現在急診室時,往往有了大量的血塊,比動脈側的血塊要大數千倍,而且經常是慢性血塊和急性血塊同時堆積在一起。因此,抗血栓藥物常常對靜脈血栓無效,這是因為它們是由纖維轉變為膠原的慢性凝塊,芭乐视频成人版亟需新的介入治療手段來更好的處理這一類疾病。

在今年的新冠疫情中,肺栓塞治療也至關重要。目前已有多項研究證實了新冠疾病和肺栓塞之間的關係:新冠肺炎往往會造成血塊栓塞,而且大部分是靜脈而不是動脈血栓。在新冠疫情中,很多患有靜脈疾病的病人,後續可能形成肺栓塞。4月10日發表在《血栓形成研究》雜誌上的文章顯示,對184例新冠肺炎肺炎重症監護病房患者進行檢查,所有患者均接受了預防血栓形成的藥物治療,27%的患者經影像學證實有靜脈血管栓塞,僅3.7%的患者有動脈血栓事件。其中肺栓塞是最常見的血栓性並發症,共發生25例。這一數據表明抗凝血劑在預防新冠肺炎相關的靜脈血管栓塞疾病治療方麵可能並不特別有效,這將使通過創新型的機械介入的肺栓塞治療方法成為一種潛在的有吸引力的選擇。

針對動脈係統中的血栓,比如腦血管的凝塊,經過20多年時間,治療方案從藥物溶栓逐漸發展到目前的機械取栓。現在,臨床已確定了腦血管支架介入取栓成為指南推薦的護理方法,且有望直接機械取栓,打破“先溶栓再取栓”的傳統。針對肺栓塞的介入治療剛剛起步,但芭乐视频app官网下载入口認為其未來將和腦血管支架介入取栓類產品的發展曆史一致。隨著技術的發展和新產品的不斷湧現,未來針對靜脈血管的特異性設計的機械取栓設備將成為大勢所趨,成為未來十年介入領域最具價值的新賽道。

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